葉酸（Folate）的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝及生理功能簡介

葉酸化合物的營養(yǎng)作用在其化學(xué)結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)之前就已經(jīng)被認識到，許多自然產(chǎn)生的化合物被命名，其功能現(xiàn)在已知是由于葉酸活性。這些自然產(chǎn)生的化合物被命名為威爾斯因子、維生素M、維生素Bc、諾萊特精華因子、因子U、肝臟干酪乳桿菌因子、酵母干酪乳桿菌因子和葉酸。1945年，Angier等發(fā)現(xiàn)肝臟L. casei因子的結(jié)構(gòu)為N-(4-([(2-amino-4hydroxy-6-pteridyl)-methyl]amino)benzoyl}-glutamic acid，并建議將其命名為蝶酰谷氨酸（PGA）。隨后證明，自然存在的形式都具有相似的核心結(jié)構(gòu)，4-(2-amino-4-hydroxy-6-pteridyl)-methyl aminobenzoic acid與一個或多個谷氨酸偶聯(lián)。葉酸（Folic acid）是Mitchell, Snell和Williams（1941）首先提出的一個術(shù)語，指的是從菠菜中提取的一種物質(zhì)，它能刺激糞鏈球菌和干酪乳桿菌的生長。人們發(fā)現(xiàn)這種因子在樹葉中含量豐富，因此被命名為葉酸（Folic acid）。這種物質(zhì)與PGA具有相同的生物學(xué)特性。此后，葉酸（Folate）一詞被廣泛是與蝶酰谷氨酸功能和化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的一類化合物的統(tǒng)稱，這些化合物的活性源于PGA自由基，而葉酸（Folic acid）一詞僅用于指代PGA。

1. 葉酸的結(jié)構(gòu)

圖1. 葉酸（Folate）的結(jié)構(gòu)

葉酸（Folate）分子的核心由雜環(huán)蝶呤結(jié)構(gòu)組成，其第6位的甲基與對氨基苯甲酸和谷氨酸結(jié)合，形成蝶酰谷氨酸。蝶呤由嘧啶和吡嗪環(huán)（pteridine）組成，在第2位和第4位取代酮和氨基。葉酸可含有一個或多個谷氨酸，以γ肽鍵相聯(lián)結(jié)。葉酸的結(jié)構(gòu)因蝶呤環(huán)上的還原和取代以及谷氨酸鏈的長度而變化。

2. 葉酸的化學(xué)性質(zhì)

環(huán)境因素包括光、溫度、氧和pH值可能導(dǎo)致葉酸的相互轉(zhuǎn)化或降解，從而導(dǎo)致其活性的不可逆喪失。活性葉酸中除了5-甲?；臍淙~酸，其他均對氧氣、陽光、高溫高度敏感，易氧化釋放出蝶啶和對氨基苯甲酰谷氨酸。在還原糖（特別是果糖）存在的情況下蝶酰谷氨酸和5-MTHF易發(fā)生糖基化，加速降解。

3. 葉酸的代謝

葉酸是水溶性B族維生素中的一種重要維生素，不能在哺乳動物細胞中合成，可通過飲食攝入或腸道菌群合成獲得。膳食中葉酸主要以多谷氨酸葉酸形式存在。多谷氨酸葉酸不易被小腸直接吸收，須經(jīng)小腸內(nèi)壁上的酶水解為小分子的單谷氨酸葉酸后，才能被吸收。葉酸經(jīng)小腸粘膜進入人體過程中，在二氫葉酸還原酶作用下還原成具有生理活性的四氫葉酸（THF）。四氫葉酸是體內(nèi)生化反應(yīng)中一碳單位的傳遞體。葉酸以攜帶一碳單位形成5-甲基四氫葉酸、5，10-亞甲基四氫葉酸等多種活性形式發(fā)揮生理作用。

單谷氨酸鹽是葉酸在細胞膜上運輸和血液循環(huán)的唯一形式，其中5-甲基四氫葉酸約占80%。血液中的單谷氨酸鹽通過不同的過程被運送到細胞內(nèi)，大部分被轉(zhuǎn)運至肝臟，進入細胞后，通過合成酶作用重新轉(zhuǎn)變成多谷氨酸衍生物貯存于肝臟，多谷氨?；煞乐谷~酸因細胞外排而丟失。為維持血清葉酸水平，貯存于細胞中的多谷氨酸葉酸，又會水解為單谷氨酸葉酸后重新釋放入血液，并與血漿蛋白相結(jié)合轉(zhuǎn)運。

4. 葉酸的生理功能

葉酸介導(dǎo)各種生化反應(yīng)所需的單碳單位的轉(zhuǎn)移。它在S -腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成中起關(guān)鍵作用，SAM在幾個甲基化反應(yīng)中充當甲基供體，比如DNA、RNA和蛋白質(zhì)的甲基化。DNA甲基化是基因表達、DNA穩(wěn)定性、DNA完整性和突變的重要表觀遺傳決定因素。葉酸在DNA復(fù)制和修復(fù)所需的嘌呤和胸苷酸的從頭合成中也起著重要作用。

4.1核苷酸生物合成

葉酸5,10-亞甲基THF、5,10-甲基THF和10-甲酰THF是DNA合成所必需的。在嘌呤的合成中，10甲?；臍淙~酸給嘌呤環(huán)的碳原子2和8提供一個碳單位。亞甲基四氫葉酸在單磷酸脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化成單磷酸脫氧胸苷酸（dTMP）的過程中也起著至關(guān)重要的作用。該反應(yīng)是胸苷唯一的新來源，也是哺乳動物DNA合成的限速步驟。因此，在快速復(fù)制細胞的組織中缺乏葉酸會導(dǎo)致DNA合成無效。例如，胸苷酸合成受損會增加dUTP與DNA的錯誤結(jié)合，從而產(chǎn)生鏈缺口，如果兩個缺口橫向出現(xiàn)在彼此的12個堿基內(nèi)，則會發(fā)生鏈斷裂，導(dǎo)致DNA不穩(wěn)定并增加誘變。

4.2甲基化途徑

5-MTHF為同型半胱氨酸再甲基化提供甲基，生成甲硫氨酸，甲硫氨酸再作為S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的底物，SAM是甲基化反應(yīng)的輔助因子和甲基供體，包括DNA、RNA、神經(jīng)遞質(zhì)、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)（如組蛋白）的甲基化。在捐獻其甲基后，SAM被轉(zhuǎn)化為S-腺苷型同型半胱氨酸（SAH）。SAM本身是MTHFR的有效抑制劑，當SAM高濃度存在時，MTHFR被抑制，5-MTHF合成減少，同型半胱氨酸再甲基化減少。缺乏葉酸時甲基化反應(yīng)所需的一個碳基團可用性降低，從而導(dǎo)致同型半胱氨酸的積累。

參考文獻

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