主流廠家NT-proBNP檢測(cè)平臺(tái)的實(shí)驗(yàn)室間CV

1. 研究背景

由76個(gè)氨基酸組成的N端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）是一種激素?zé)o活性蛋白質(zhì)，來(lái)源于心肌細(xì)胞在心內(nèi)壓力變化后合成的前體激素proBNP?。心衰（HF）會(huì)因組織拉伸和容量超負(fù)荷增加而引起心內(nèi)壓力變化，并與血液中NT-proBNP水平升高有關(guān)。NT-proBNP可用于HF的診斷和預(yù)后評(píng)估。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）推薦同時(shí)使用NT-proBNP和超聲心動(dòng)圖來(lái)檢查HF。

1.1 NT-proBNP臨界值

國(guó)際指南提出了不同的NT-proBNP臨界值，用于排除HF。ESC指南將NT-proBNP慢性癥狀排除界值定為<125ng/L，急性癥狀排除界值定為<300ng/L。英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）建議將<400ng/L作為慢性HF的排除界值。除了不同的HF排除臨界值外，還有幾種不同的臨床環(huán)境依賴性HF診斷臨界值，這使得在臨床環(huán)境中評(píng)估NT-proBNP的情況變得復(fù)雜。

1.2 NT-proBNP檢測(cè)與臨界值

瑞典推出的第一種適用于NT-proBNP檢測(cè)的大型自動(dòng)化平臺(tái)來(lái)源于羅氏公司，隨后西門子和雅培公司也推出了類似的平臺(tái)。HF國(guó)際指南中推薦的NT-proBNP臨界值通?；诹_氏檢測(cè)數(shù)據(jù)（例如，ESC臨界值125ng/L和300ng/L）。由于缺乏比較研究，目前尚不清楚羅氏、西門子和雅培等制造商的NT-proBNP檢測(cè)值應(yīng)如何互換。

1.3 NT-proBNP檢測(cè)性能

NT-proBNP通常采用免疫學(xué)方法，使用針對(duì)不同表位的抗體進(jìn)行測(cè)量。受糖基化形式或proBNP碎片的影響，不同制造商N(yùn)T-proBNP定量結(jié)果可能不同。國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合會(huì)（IFCC）建議NT-proBNP檢測(cè)CV應(yīng)<10%。

2. NT-proBNP檢測(cè)水平的比較研究

瑞典檢測(cè)能力評(píng)估組織Equalis選取2011-2021年期間NT-proBNP外部質(zhì)量評(píng)估計(jì)劃的數(shù)據(jù)，并根據(jù)制造商進(jìn)行分類。通過計(jì)算每輪實(shí)驗(yàn)NT-proBNP檢測(cè)結(jié)果的中位數(shù)及CV，比較制造商的NT-proBNP檢測(cè)水平。

2.1 材料與方法

2011-2021年期間，每年進(jìn)行3-6輪實(shí)驗(yàn)，共53輪，平均每輪有46家瑞典實(shí)驗(yàn)室參與。Equalis為參加研究的實(shí)驗(yàn)室提供血漿樣本，所有樣本由烏普薩拉大學(xué)醫(yī)院患者樣本的剩余血漿混合，或由健康獻(xiàn)血者的剩余血漿稀釋而成，不含添加劑，每輪樣本單獨(dú)制備。除2012-2013年兩輪實(shí)驗(yàn)，每輪都采用兩個(gè)水平的血漿樣本（總計(jì)n=104），其中低值樣本范圍為27-777ng/L，中位數(shù)=141ng/L；高值樣本范圍為181-10740ng/L，中位數(shù)=667ng/L。

在此期間，同一實(shí)驗(yàn)室可以報(bào)告多臺(tái)儀器的結(jié)果。排除異常值后，共有5808份?NT-proBNP檢測(cè)結(jié)果可用，這些數(shù)據(jù)均為原始數(shù)據(jù)，未進(jìn)行四舍五入或調(diào)整。報(bào)告結(jié)果根據(jù)設(shè)備制造商分為四組。羅氏組：Elecsys 2010、Modular E、Cobas e402、Cobas e411、Cobas e601、Cobas e602和Cobas e801。雅培組：Architect ci 4100、Architect ci 8200、Architect i 1000、Architect i 2000、Alinity c和Alinity i。西門子分為Stratus組（Stratus CS和Stratus CS 200）和ICA組（Advia Centaur XP、Advia Centaur XPT、Atellica IM Analyzer 1300、Atellica IM Analyzer 1600、Immulite 2000和Immulite 2500）。

2.2 結(jié)果

2.2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源制造商占比

2011年時(shí)，71%的報(bào)告結(jié)果來(lái)源于羅氏（n=195），2016年達(dá)到79%（n=400），隨后呈下降趨勢(shì)，2021年降至50%（n=754）。2011-2018年期間，20-29%的結(jié)果來(lái)源于西門子（ICA和Stratus），西門子ICA組2011-2016年僅由Immulite結(jié)果組成，2017年引入Centaur。2020年ICA組僅由Centaur和Atellica組成。2018年雅培推出NT-proBNP檢測(cè)平臺(tái)，最初占檢測(cè)結(jié)果的6%（n=756），2021年增加到32%。

圖1. 2011-2021年數(shù)據(jù)來(lái)源制造商的占比

2.2.2 制造商檢測(cè)結(jié)果的中值比較

羅氏數(shù)據(jù)占比較大，其檢測(cè)結(jié)果的中位數(shù)與總中位數(shù)最接近（比率：低值0.91-1.02，高值0.95-1.02）。西門子ICA組高于總中位數(shù)，且偏差大（比率：高值0.90-1.45，低值0.89-1.58）。西門子Stratus組低于總中位數(shù)（比率：低值0.54-1.25，高值0.83-1.25）。雅培高于或等于總中位數(shù)（比率：高值1.00-1.13，低值0.97-2.48；低值樣本中有兩個(gè)結(jié)果最高，導(dǎo)致雅培中位數(shù)是總中位數(shù)的2.48倍，這兩個(gè)點(diǎn)未在圖中顯示）。

圖2. 制造商檢測(cè)結(jié)果中位數(shù)與總中位數(shù)的比率

注：（A）高值樣本偏差，（B）低值樣本偏差。

2.2.3 制造商檢測(cè)結(jié)果的CV比較

每輪實(shí)驗(yàn)制造商高值樣本檢測(cè)結(jié)果的CV通常在2-8%，西門子ICA組CV相對(duì)更高（圖4A）。低值樣本的CV略高，通常在2-10%（圖4B）。

圖3. 每輪實(shí)驗(yàn)樣本檢測(cè)結(jié)果的總CV

圖4. 制造商檢測(cè)結(jié)果的CV

注：（A）高值樣本，（B）低值樣本。

2.2.4 NT-proBNP濃度水平的檢測(cè)CV

每輪樣本的總CV變化范圍為4-27%，普遍分布在5-10%，但當(dāng)NT-proBNP濃度低于200ng/L時(shí)，CV>10%（圖5）。在0-500ng/L范圍內(nèi)（此區(qū)間包括最常用的醫(yī)學(xué)決策限值，即125、300和400ng/L），制造商的CV幾乎都<10%（圖6）；西門子Stratus的中位CV為4%；雅培和羅氏的中位CV均為5%，西門子ICA的中位CV為6%。

圖5. NT-proBNP樣本濃度中位數(shù)和總CV之間的關(guān)系

注：（A）所有樣本的總CV，（B）0-500ng/L范圍內(nèi)的數(shù)值關(guān)系。

圖6. 來(lái)源于每個(gè)制造商的檢測(cè)值中位數(shù)及總CV

2.3 討論

2.3.1 制造商占比對(duì)總中位數(shù)的影響

在研究期間，參與計(jì)劃的實(shí)驗(yàn)室數(shù)量逐漸增加。最初，來(lái)源于羅氏平臺(tái)的檢測(cè)數(shù)據(jù)占據(jù)主導(dǎo)地位，隨后逐漸下降，占比從70-80%降至50%。2011-2016年間羅氏數(shù)據(jù)幾乎決定了總中位數(shù)；此期間，西門子分組間數(shù)據(jù)較接近，從2017年開始出現(xiàn)分歧，總體來(lái)看Stratus組通常檢測(cè)數(shù)值最低，ICA組數(shù)值最高。這一時(shí)間點(diǎn)恰逢西門子ICA組Immulite平臺(tái)被用Advia?Centaur替換。總體而言，制造商之間差異最小的年份是2015-2016年，當(dāng)時(shí)羅氏擁有很高的市場(chǎng)份額，而西門子和雅培還未推出新平臺(tái)。

在2017年引入新的制造商和平臺(tái)后，制造商檢測(cè)結(jié)果之間的一致性下降。2019-2021年期間，盡管羅氏市場(chǎng)份額下降，但其檢測(cè)結(jié)果仍最接近總中位數(shù)。雅培檢測(cè)結(jié)果表現(xiàn)出中等水平。西門子ICA組則產(chǎn)生了更高的數(shù)值，尤其是在NT-proBNP高濃度水平下。此外，西門子ICA組和Stratus組之間存在很大差異，但西門子數(shù)據(jù)較少，結(jié)果可能不可靠。

2.3.2 不同平臺(tái)檢測(cè)結(jié)果的中值比較

特別注意的是在2019-2021年西門子ICA組中的大型實(shí)驗(yàn)室儀器給出的數(shù)值明顯遠(yuǎn)高于西門子Stratus組以及雅培和羅氏。在這三年中，西門子ICA組檢測(cè)結(jié)果比總體中位數(shù)高出16-20%，雅培高出5-7%，而羅氏和西門子Stratus分別比總體中位數(shù)低1%和6-10%。

2.3.3 NT-proBNP濃度水平的檢測(cè)CV

在100-500ng/L的樣本濃度范圍內(nèi)，NT-proBNP樣本總CV在4-13%（圖5）。大多數(shù)樣本均達(dá)到了IFCC心臟生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用委員會(huì)的建議（即在排除急性或慢性HF的水平上總CV<10%）。在這個(gè)樣本濃度范圍內(nèi)，西門子ICA往往具有最高的CV，這可能是因?yàn)?011-2021年平臺(tái)發(fā)生了更替。羅氏和雅培在此范圍內(nèi)的所有CV均低于10%，而西門子兩個(gè)分組在NT-proBNP水平<300ng/L時(shí)，CV偶爾會(huì)>10%（圖6）。盡管如此，在100-500ng/L范圍內(nèi)，制造商中位數(shù)CV通常都遠(yuǎn)低于CV<10%的建議值；但如考慮所有濃度范圍的數(shù)據(jù)，CV會(huì)在不同水平上>10%，尤其是在樣本濃度低于200ng/L時(shí)。

2.4 結(jié)論

對(duì)比研究結(jié)果表明，在關(guān)鍵臨界值范圍（100-500ng/L）內(nèi)，所有制造商檢測(cè)結(jié)果的CV通常都遠(yuǎn)低于10%，可以可靠地測(cè)量NT-proBNP。然而，制造商的檢測(cè)水平始終存在偏差，這種偏差可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的診斷決策，以及不必要的超聲心動(dòng)圖檢查。因此，在臨床實(shí)踐中需要進(jìn)一步評(píng)估不同NT-proBNP檢測(cè)系統(tǒng)之間的差異。這種差異也凸顯了對(duì)NT-proBNP參考物質(zhì)和測(cè)量程序進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的必要性。未來(lái)也許可以將國(guó)際公認(rèn)的臨界值和制造商之間的偏差相結(jié)合，使用特定的制造商醫(yī)療決策限值。

2.5 研究局限性

1.本研究包含了許多實(shí)驗(yàn)室近10年的數(shù)據(jù)，但僅涵蓋了瑞典最常見的NT-proBNP檢測(cè)平臺(tái)。
2.與臨床樣本處理方式不同，本研究來(lái)自不同患者的血漿樣本被混合在一起，并在-80°C冷凍儲(chǔ)存。由于沒有國(guó)際公認(rèn)的參考校準(zhǔn)品或程序，樣本濃度使用總中位數(shù)，沒有“真實(shí)”的NT-proBNP值。

參考文獻(xiàn)

Lundgren M, Ridefelt P, Karlsson M, et al. Interlaboratory variation for NT-proBNP among Swedish laboratories in an external quality program 2011-2021[J]. Clin Chem Lab Med, 2023, 61(9): 1643-1651.

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