最新阿爾茲海默病生物及臨床分期（美國NIA-AA 2024）

2024年美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協會（NIA-AA）根據最近阿爾茲海默病（AD）生物標志物取得的進展，對2018年提出的AD研究框架進行了更新，本文詳細介紹了更新后的AD分期內容。

1.阿爾茲海默病的生物分期

根據NIA-AA的最新文件，阿爾茨海默病（AD）的生物標志物分期現已與臨床癥狀的嚴重程度分期明確區分。推薦僅使用核心生物標志物來確定生物分期，即初始階段（A）、早期階段（B）、中期階段（C）和晚期階段（D）。AD的生物分期可以通過兩種方式進行評估：（1）結合淀粉樣蛋白PET和tau PET的結果；或（2）先使用核心1液體生物標志物確定個體處于A階段或更高階段，然后通過tau PET進一步區分具體的階段。在評估常染色體顯性的阿爾茨海默病（ADAD）和唐氏綜合癥相關的AD（DSAD）時，使用淀粉樣蛋白PET來確定A+與A?狀態需要特別考慮。

表1.AD的生物分期

	初始階段（A）	早期階段（B）	中期階段（C）	晚期階段（D）
PET標志物	淀粉樣蛋白PET （A+T₂-）	Tau PET內側顳區（A+T_2MTL+）	Tau PET中度新皮質攝取（A+T_2MOD+）	Tau PET高度新皮質攝取（A+T_2HIGH+）
核心1 液體標志物	CSF Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42和“準確”的核心1血漿檢測可以確定個體處于A或更高級別的生物分期，但目前無法準確區分tau PET定義的A至D階段。

注：“準確”的核心1血漿檢測指的是在目標使用人群中，其檢測異常淀粉樣蛋白PET的最低準確率需達到90%，或者其診斷性能需與經批準的腦脊液（CSF）檢測相媲美。對于目前獲批的針對Aβ的治療，需要記錄Aβ病理學以證實患者的治療資格；預計患者資格的評估將通過液體核心1生物標志物測試來完成。經過液體核心1生物標志物測試確診為阿爾茨海默病（AD）的患者，可以利用tau PET掃描結果來進一步確定其生物分期。

1.1基于PET成像的AD生物分期

觀察性研究的結果顯示，異常的淀粉樣蛋白PET通常單獨出現在認知功能尚未受損的老年人群體中，這種情況下，他們往往沒有新皮質的tau PET信號攝取或明顯的神經退行性變化。淀粉樣蛋白的異常沉積似乎會促進tau蛋白病理的局部擴散，而這種擴散最常見的起始位置是內側顳葉區域。對于tau PET顯示出異常的個體，其臨床癥狀和神經退行性變化在時間和程度上與tau PET的信號攝取位置和強度緊密相關，而與淀粉樣蛋白PET的信號無關。淀粉樣蛋白PET異常（A）通常先于tau PET異常（T₂）出現，隨后依次引發神經退行性變化（N）和臨床癥狀（C），形成了A到T₂再到N最后到C的事件發展順序。

表2.基于PET成像的AD生物分期

階段	淀粉樣蛋白PET	Tau PET 內側顳區	Tau PET中度新皮質攝取	Tau PET高度新皮質攝取	AT₂表示法
A	+	﹣	﹣	﹣	A+T₂﹣
B	+	+	﹣	﹣	A+T_2MTL+
C	+	+	+	﹣	A+T_2MOD+
D	+	+	+	+	A+T_2HIGH+

1.2基于核心1液體生物標志物的AD生物分期

異常的核心1液體生物標志物通常出現在淀粉樣蛋白PET顯示異常的時間附近，但在新皮質tau PET異常之前。與此相比，新近開發的tau蛋白檢測方法，如MTBR-tau243和非磷酸化的中間結構域tau片段，與tau PET的異常相關性更高，其相關性優于淀粉樣蛋白PET；p-tau205與tau PET的相關性也高于淀粉樣蛋白PET。病理性tau的事件順序：首先是p-tau181、217或231；接著是p-tau205；然后是MTBR-tau243；最后是非磷酸化的中間結構域tau片段。p-tau205和MTBR-tau243這兩種生物標志物可以在腦脊液和血漿中進行檢測。考慮到液體生物標志物領域的快速發展，這種概念性的液體分期方案的具體細節可能會有所調整。

表3.基于核心1液體生物標志物的AD生物分期

分期	初始階段（A）	早期階段（B）	中期階段（C）	晚期階段（D）
液體標志物	CSF Aβ42/40、 p-tau181/Aβ42、 t-tau/Aβ42 和準確的血漿檢測	其他p-tau形式（例如 p-tau205?^a）	MTBR-?tau243^a	非磷酸化tau片段^a

a.處于概念性階段，有待進一步研究。

PET掃描與液體生物標志物檢測是兩種不同的測量方法，因此，基于PET掃描的A-D分期并不應該直接與液體生物標志物的A-D分期等同。核心1液體生物標志物能夠確認個體已經進入A期或更高級的生物分期，但它們可能無法精確地區分由tau PET所定義的A至D各階段。p-tau205、MTBR-tau243以及非磷酸化tau片段作為代表疾病早期、中期和晚期的液體生物標志物，目前還處于初步的概念驗證階段，并且需要更多的研究來進一步驗證。

2.阿爾茨海默病的臨床分期

阿爾茨海默病（AD）的認知表現和認知衰退是一個連續的過程。為了更好地理解和管理這一過程，將其劃分為不同的階段，每個階段代表了連續病程中的一個分類節點。個體所經歷的臨床損傷程度是由所有神經病理學損傷共同作用的結果，而不僅僅是由AD引起的。特別是對于老年人，由于可能存在其他共病的病理變化，因此，即使個體的生物標志物顯示出AD的異常，其癥狀的存在和嚴重程度通常不能完全歸咎于AD。

表4.AD的數字臨床分期

0階段	無癥狀，基因確定
沒有發現任何臨床變化的跡象，且生物標志物的水平處于正常范圍內。注：對于唐氏綜合癥患者而言，由于可能存在潛在的智力障礙，因此相比于基線的功能獨立性下降，可能是一個更為恰當的分期指標。
第1階段	無癥狀，僅生物標志物證據
在客觀認知測試中，表現保持在正常預期范圍內，且近期內沒有觀察到認知能力的下降或新癥狀的出現。
第2階段	過渡性衰退，出現輕微可檢測的變化，但對日常功能的影響有限
在客觀認知測試中，表現保持在正常預期范圍內，但認知或神經行為功能相比過去1至3年的個人基線水平出現下降，這種變化已持續至少六個月。此外，可能伴隨有情緒、焦慮和動機的波動。在日常生活活動（ADL）方面，功能影響輕微或幾乎不受影響。
第3階段	認知障礙并影響早期功能
在客觀認知測試中，表現已經進入受損或異常范圍，與個人基線相比有所下降。盡管能夠獨立完成日常生活活動（ADL），但認知上的困難可能會對執行復雜ADL造成一定的功能影響，這可能表現為需要更多時間來完成任務或效率有所降低，盡管如此，這些活動最終還是可以完成的。
第4階段	癡呆伴輕度功能障礙
在執行工具性日常生活活動（ADL）時，出現了逐漸加劇的認知衰退和輕度功能障礙，但基本日常生活活動（ADL）的獨立性仍然保持。
第5階段	癡呆伴中度功能障礙
在進行基本日常生活活動（ADL）時，出現了逐漸加重的認知障礙和中度功能損害，因此需要他人的幫助。
第6階段	癡呆癥伴有嚴重功能障礙
認知功能和行動能力的持續惡化，以及對日常生活活動（ADL）的全面依賴性增加。

3.阿爾茨海默病的生物和臨床綜合分期

阿爾茨海默病（AD）的生物學癥狀及其后果會因個體在共病、抵抗力和認知儲備（例如教育水平及其他健康的社會決定因素）方面的差異而有所不同。因此，認知或功能障礙的程度并不總是與生物學上的AD嚴重程度完全一致。盡管臨床分期和生物分期各自獨立，但可以將這兩類分期信息結合起來，以獲得更全面的疾病理解。

表5.AD的生物和臨床綜合分期

	0階段	臨床1階段	臨床2階段	臨床3階段	臨床4-6階段
初始生物階段 (A)	X	1A	2A	3A	4-6A
早期生物階段 (B)	X	1B	2B	3B	4-6B
中期生物階段 (C)	X	1C	2C	3C	4-6C
晚期生物階段 (D)	X	1D	2D	3D	4-6D

注：為了避免在整合數字臨床分期與生物分期時出現混淆，使用數字表示臨床分期，字母表示生物分期，例如1A代表臨床1期和生物學A期。

在典型的預期病程中，患者的狀況通常會沿著對角線方向的陰影單元格進展，從1A階段逐漸發展到4-6D階段。然而，在實際人群中，個體間的進展軌跡存在顯著差異。那些位于對角線上方的個體，即臨床分期比基于生物分期的預期更差的個體，往往伴隨著高于平均水平的共病病理。而那些位于對角線下方的個體，即臨床表現比預期的生物分期要好的個體，可能擁有較高的認知儲備或更強的恢復力。

參考文獻

Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup[J]. Alzheimers Dement, 2024,20(8):5143-5169.