阿爾茲海默病（AD）最新藥物研發(fā)、醫(yī)療配置及醫(yī)保現(xiàn)狀

阿爾茨海默病（AD）是一種常見的退行性神經(jīng)疾病。隨著我國人口老齡化的日益加劇，AD及其他認(rèn)知障礙疾病的患病率和死亡率均不斷上升，已成為嚴(yán)重危害人民群眾健康和影響社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的重大疾病之一。近年來我國三級(jí)認(rèn)知中心建設(shè)初見成效，但仍存在診斷延遲、診療資源不足、認(rèn)知障礙疾病專家人才隊(duì)伍短缺等問題；改善AD患者的生活質(zhì)量，減輕AD家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，不僅需要醫(yī)務(wù)人員的努力，更需要整個(gè)社會(huì)的關(guān)注與支持。

1.AD藥物研發(fā)

2.1疾病假說

AD的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，基于多年的研究，相關(guān)的假說包括：β-淀粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）級(jí)聯(lián)假說、Tau蛋白過度磷酸化假說、膽堿能假說、神經(jīng)炎癥假說、氧化應(yīng)激假說及遺傳相關(guān)假說等，其中Aβ級(jí)聯(lián)假說在藥物研發(fā)中一直處于較為重要的地位。

根據(jù)Aβ級(jí)聯(lián)假說，淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein, APP）產(chǎn)生后，通過非淀粉樣蛋白途徑和淀粉樣蛋白途徑被淀粉酶分解。生理狀態(tài)下，非淀粉樣蛋白途徑占主導(dǎo)，而在AD病理狀態(tài)下，APP被β-分泌酶（β-secretase , BACE）和γ-分泌酶（γ-secretase）連續(xù)切割生成Aβ，Aβ聚集形成淀粉樣斑塊，對(duì)大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生多種影響，包括神經(jīng)炎癥、突觸丟失和血管病變等。另外，有研究表明，Aβ通過刺激Tau過度磷酸化和其他途徑直接促進(jìn)Tau病理發(fā)展。[1][4]

淀粉樣前體蛋白（APP）生成Aβ過程

圖1.?淀粉樣前體蛋白（APP）生成Aβ過程

2.2藥物臨床研發(fā)思路

AD大致可包括臨床前AD/認(rèn)知未受損AD階段、AD癡呆階段，以及介于兩者之間的中間階段。既往的AD治療藥物臨床試驗(yàn)主要針對(duì)已表現(xiàn)出典型癡呆癥狀的階段，目前認(rèn)為AD具有漫長的癥狀前階段，在癥狀發(fā)生前10-20年就可出現(xiàn)AD特征性的神經(jīng)病理學(xué)改變，故可能有機(jī)會(huì)在AD疾病過程的早期進(jìn)行干預(yù)。[1]

藥物研發(fā)方向與假說

圖2.藥物研發(fā)方向與假說（圖片來源于藥智網(wǎng)）

2.3主要治療目標(biāo)

1）癥狀治療：不改變疾病總體病程的治療效應(yīng)，可包括認(rèn)知和日常功能等維度的治療效應(yīng)。
2）延緩疾病進(jìn)展：延緩或阻止癥狀進(jìn)展，并具有延緩神經(jīng)病理學(xué)過程的證據(jù)。
3）疾病預(yù)防：在臨床前階段通過干預(yù)可能的致病機(jī)制來預(yù)防癥狀發(fā)生。[1]

2.4研究人群

1）常染色體顯性AD
常染色體顯性AD是由幾種已知的淀粉樣蛋白基因相關(guān)突變（如PSEN1、PSEN2、APP等）導(dǎo)致的，所占比例不足1%。常染色體顯性AD是開發(fā)新藥以及驗(yàn)證評(píng)價(jià)工具的重要模型。

2）散發(fā)性AD
散發(fā)性AD為常見的AD類型，約占99%。散發(fā)性AD是一種高度復(fù)雜的多因素疾病，其病理過程在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)十年開始，但該神經(jīng)病理變化過程與癥狀進(jìn)展和測(cè)量的特定結(jié)局之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究確定。

3）混合型癡呆和混合型AD
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，混合型AD至少占所有AD病例的50%。AD癡呆和血管性癡呆經(jīng)常同時(shí)存在，患者同時(shí)具有神經(jīng)退行性變化和血管變化，但其他病理也可能促使混合型癡呆患者的認(rèn)知衰退，例如正常顱壓性腦積水、海馬硬化以及路易體癡呆、額顳葉癡呆和亨廷頓病等其他癡呆。[1]

2.5研究人群的診斷

2.5.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

通常需要具有高敏感性和特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)來選擇同質(zhì)化的研究人群。國際上已經(jīng)制定了多套AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中在藥物臨床研發(fā)中廣泛應(yīng)用的主要包括美國國家老齡化研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（NIA-AA）標(biāo)準(zhǔn)和國際工作組（IWG）標(biāo)準(zhǔn)。[1]

2.5.2標(biāo)準(zhǔn)中的臨床分期

1）NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)2024年版
兩種類型的分期：綜合征分類性認(rèn)知分期和數(shù)字臨床分期。綜合征分類性認(rèn)知分期具體包括認(rèn)知未受損（CU）、輕度認(rèn)知障礙（MCI）和癡呆階段，其中癡呆進(jìn)一步細(xì)分為輕度、中度和重度。數(shù)字臨床分期包括7個(gè)階段，其中0階段代表具有相關(guān)的基因突變，但無AD特征性病理生理變化和臨床癥狀；1-3階段代表癡呆前期，4-6階段代表癡呆期。[1]

2）IWG標(biāo)準(zhǔn)
臨床癥狀分期包括臨床前AD、前驅(qū)期AD和AD癡呆階段。[1]

2.5.3生物標(biāo)志物

1）專家共識(shí)推薦
2023年AA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）將生物標(biāo)志物分為三類，分別為核心標(biāo)志物、非特異性標(biāo)志物和非AD共病標(biāo)志物，其中核心標(biāo)志物中基于p-tau又細(xì)分為核心1（A+T1）與核心2（T2）標(biāo)志物。核心1生物標(biāo)志物異常可用于AD的診斷，主要標(biāo)志物為Aβ-PET、腦脊液（CSF）Aβ42/40、CSF p-tau181/Aβ42、CSF t-tau/Aβ42或者與腦脊液準(zhǔn)確度相當(dāng)?shù)难簶?biāo)志物；核心2生物標(biāo)志物不能單獨(dú)用于診斷AD，但可以與核心1結(jié)合進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度的生物學(xué)分期，主要標(biāo)志物為tau-PET、p-T205、MTBR-243和非磷酸化tau。[5]

《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識(shí)2024》推薦：
A.血漿Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和GFAP以及血液生物標(biāo)志物整合模型，可用于AD源性MCI的早期篩查、協(xié)助診斷和疾病進(jìn)展的評(píng)估，并可作為DMT的隨訪指標(biāo)。
B.腦脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL可用于AD源性MCI的早期診斷及疾病進(jìn)展的評(píng)估，作為啟動(dòng)DMT的檢測(cè)指標(biāo)。
C.MCI患者若存在AD核心生物標(biāo)志物異常可診斷為AD源性MCI。
D.淀粉樣蛋白PET可用于AD源性MCI的診斷和癡呆進(jìn)展預(yù)測(cè)，用于Aβ單克隆抗體治療啟動(dòng)和療效監(jiān)測(cè)評(píng)估；tau-PET可以用于輔助評(píng)估病情的嚴(yán)重程度，有助于預(yù)測(cè)MCI疾病進(jìn)展。[5]

2）AD臨床試驗(yàn)中的生物標(biāo)志物潛在用途
A. 診斷：用于明確診斷；
B. 富集：用于選擇人群；
C. 預(yù)后：用于確定病程；
D. 預(yù)測(cè)：用于預(yù)測(cè)未來對(duì)治療的臨床應(yīng)答和安全性評(píng)估；
E. 藥效學(xué)：用于確定預(yù)期或非預(yù)期的藥效學(xué)活性。[1]

目前，腦脊液（CSF）標(biāo)志物以及MRI和PET影像標(biāo)志物已經(jīng)可以用于研究人群的富集。淀粉樣蛋白PET和CSF Aβ42可測(cè)量淀粉樣蛋白生物學(xué)的不同方面：PET用于檢測(cè)Aβ纖維聚集體；CSF Aβ42用于檢測(cè)可溶性Aβ42單體水平。盡管CSF Aβ42檢測(cè)的性能已顯著提高，但建議不局限于測(cè)量Aβ42。Aβ42和Tau比值相較于單獨(dú)使用Aβ42可能具有更好的預(yù)測(cè)性。與Aβ相關(guān)生物標(biāo)志物類似，還可測(cè)量總Tau蛋白（t-Tau）或磷酸化Tau蛋白（p-Tau）水平、Tau蛋白PET等。[1]

2.6藥物現(xiàn)狀

2.6.1早期藥物

目前，臨床上應(yīng)用的AD治療藥物，主要為膽堿能假說與神經(jīng)遞質(zhì)類藥物，包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。它們只能在一定程度上起到減緩疾病進(jìn)程的作用，并不能有效阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。從患者的角度來說，AD藥物的主要痛點(diǎn)在于：價(jià)格昂貴、療效欠佳及副作用多。[4]

2.6.2最新獲批上市藥物

近幾年，涌現(xiàn)出許多新機(jī)制、新靶點(diǎn)，例如Aβ免疫、Tau免疫、炎癥免疫、促神經(jīng)發(fā)生、突觸保護(hù)、恢復(fù)線粒體功能等。雖然在臨床試驗(yàn)中，大部分新靶點(diǎn)藥物沒能達(dá)到預(yù)期結(jié)果，但仍有部分藥物顯示出對(duì)患者認(rèn)知功能的明顯改善。現(xiàn)在，還有很多新靶點(diǎn)藥物處于臨床前研究中。

阻斷Aβ單體生成斑塊的過程是目前AD藥物研發(fā)一大熱點(diǎn)。抗Aβ單克隆抗體能夠特異性結(jié)合AD患者腦中的Aβ蛋白，激活免疫系統(tǒng)，去除腦中沉積的Aβ蛋白。近年來，AD藥物研發(fā)在針對(duì)Aβ的被動(dòng)免疫療法方面取得重大突破。越來越多的證據(jù)表明，通過單抗去除Aβ寡聚體和斑塊，可以減緩AD進(jìn)展。

2023年抗Aβ單抗藥——Leqembi（通用名：lecanemab，侖卡奈單抗）獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為20年來首個(gè)獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD藥物。Leqembi由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（BIIB.US）聯(lián)合開發(fā)，主要用于AD認(rèn)知功能改善。2024年1月，Leqembi（商品名：樂意保）在中國獲批上市，市場(chǎng)價(jià)2508元/瓶。2024年7月美國禮來（LLY.US）公司生產(chǎn)的單抗藥Kisunla（通用名：donanemab，多奈單抗）也獲得了FDA的批準(zhǔn)。這款新藥可用于治療AD早期癥狀（包括輕度認(rèn)知障礙、輕度癡呆）患者。同為抗Aβ單抗藥，Kisunla和Leqembi的治療周期及費(fèi)用相差甚遠(yuǎn)。Kisunla每月使用一次，達(dá)到淀粉樣斑塊清除標(biāo)準(zhǔn)后可停止使用，年治療費(fèi)用3.2萬美元（695.65美元/瓶）。Leqembi每兩周使用一次，不可停藥，年治療費(fèi)用約為2.65萬美元。[1][3][4]

2.醫(yī)院配置

2.1專科診療中心或門診分布

表1. 部分記憶門診分布

序號(hào)	城市	單位名稱	記憶門診所屬科室
1	寧夏-銀川	寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
2	廣東-珠海	中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院	老年病科
3	北京-海淀區(qū)	北京市中關(guān)村醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
4	山西-太原	山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
5	黑龍江-牡丹江	牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
6	北京-豐臺(tái)區(qū)	北京航天總醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
7	河南-鄭州	鄭州人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
8	河北-唐山	唐山市工人醫(yī)院	神內(nèi)一
9	北京-房山區(qū)	北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院	綜合科
10	云南-昆明	昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院	康復(fù)醫(yī)學(xué)科
11	廣東-汕頭	汕頭市中心醫(yī)院	特需病區(qū)
12	北京-豐臺(tái)區(qū)	北京豐臺(tái)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
13	北京-豐臺(tái)區(qū)	北京市豐臺(tái)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
14	四川-成都	四川省八一康復(fù)中心.四川省康復(fù)醫(yī)院	中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)康復(fù)科
15	江蘇-徐州	徐州市第一人民醫(yī)院	老年一科
16	河北-滄州	滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院	腦病二科
17	山東-淄博	北大醫(yī)療魯中醫(yī)院	老年病科
18	遼寧-沈陽	遼寧省金秋醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
19	貴州-遵義	遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
20	山東-淄博	淄博市中心醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
21	廣東-湛江	廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
22	遼寧-大連	大連市友誼醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
23	云南-大理	云南省大理州人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
24	寧夏-銀川	寧夏回族自治區(qū)醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
25	山東-濟(jì)寧	濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
26	北京-石景山區(qū)	首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
27	山西-太原	山西省人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
28	江蘇-南京	南京腦科醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科記憶門診
29	寧夏-銀川	寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
30	寧夏-銀川	寧醫(yī)大總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
31	遼寧-錦州	錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
32	貴州-貴陽	貴航貴陽醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
33	山東-聊城	聊城市人民醫(yī)院腦科醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
34	廣東-深圳	深圳市人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
35	北京-石景山區(qū)	北京大學(xué)首鋼醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
36	江蘇-南京	南京鼓樓醫(yī)院	神經(jīng)科
37	山東-臨沂	臨沂市人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
38	陜西-咸陽	咸陽市中心醫(yī)院	康復(fù)醫(yī)學(xué)科
39	浙江-杭州	浙江省立同德醫(yī)院	老年病區(qū)
40	遼寧-鞍山	鞍鋼集團(tuán)公司總醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
41	河北-石家莊	石家莊市中醫(yī)院	腦病二科
42	湖北-武漢	武漢市第一醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
43	遼寧-大連	大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
44	陜西-西安	西安市精神衛(wèi)生中心	老年醫(yī)學(xué)科
45	湖北-宜昌	宜昌市中心人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
46	河北-邯鄲	邯鄲明仁醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
47	浙江-臺(tái)州	臺(tái)州市立醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
48	廣西-南寧	廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
49	河北-邢臺(tái)	寧晉縣醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
50	遼寧-沈陽	中國醫(yī)大一院	老年科
51	遼寧-大連	大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
52	遼寧-大連	大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
53	福建-廈門	廈門醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(廈門市第二醫(yī)院)	神經(jīng)內(nèi)科
54	四川-南充	川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院	心身醫(yī)學(xué)科
55	福建-廈門	廈門市醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院廈門市第二醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
56	內(nèi)蒙古-呼和浩特	內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
57	河北-滄州	滄州市人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
58	天津-紅橋區(qū)	天津市人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
59	廣東-深圳	深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院	康復(fù)科
60	遼寧-沈陽	中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院	老年神經(jīng)內(nèi)科
61	浙江-杭州	杭州市中醫(yī)院	老年病科
62	北京-東城區(qū)	北京市隆福醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
63	寧夏-銀川	寧夏工人醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
64	廣東-廣州	廣州市第一人民醫(yī)院老年病科	老年神經(jīng)科
65	四川-成都	四川省八一康復(fù)中心（四川省康復(fù)醫(yī)院）	神經(jīng)內(nèi)科
66	神經(jīng)內(nèi)科	廈門市第二醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
67	天津-和平區(qū)	天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
68	河北-滄州	河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院	腦內(nèi)四科
69	寧夏-銀川	寧夏銀川市第一人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
70	甘肅-蘭州	甘肅省人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
71	四川-綿陽	綿陽富臨醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
72	四川-成都	成都市第五人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科老年科
73	廣東-深圳	深圳市第二人民醫(yī)院	神經(jīng)內(nèi)科
74	四川-南充	南充市中心醫(yī)院	心身醫(yī)學(xué)科

注：數(shù)據(jù)來源于AD臨床前期聯(lián)盟。

1）高等醫(yī)科院校附屬醫(yī)院開設(shè)認(rèn)知障礙診療中心或記憶門診，配備了專業(yè)的設(shè)施及醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，能夠提供標(biāo)準(zhǔn)的診斷流程。
2）大中規(guī)模城市里非教學(xué)性質(zhì)的三級(jí)醫(yī)院，通常由未受過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)生進(jìn)行疾病診斷，流程相對(duì)簡化，患者可能無法獲得準(zhǔn)確的診斷。
3）區(qū)縣級(jí)醫(yī)院沒有專門的診療中心或門診，通常由內(nèi)科醫(yī)生做出診斷，誤診、漏診率較高。[2]

2.2檢測(cè)能力

2.2.1體液檢測(cè)

2023年全國有602家認(rèn)知障礙診療中心，593家具備體液檢測(cè)能力。認(rèn)知中心均具備常規(guī)血液檢測(cè)、尿液檢測(cè)技術(shù)。部分核心高級(jí)認(rèn)知中心和高級(jí)認(rèn)知中心具備腦脊液檢測(cè)技術(shù)。腦脊液檢測(cè)包含腦脊液β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、總tau蛋白（T-tau）檢測(cè)等。[2]

2.2.2影像學(xué)檢測(cè)

2023年全國共593家認(rèn)知障礙診療中心具備影像學(xué)檢查能力。核心高級(jí)認(rèn)知中心以及高級(jí)認(rèn)知中心具備MRI檢測(cè)設(shè)備和技術(shù)，用以輔助臨床各種癡呆的診斷及鑒別診斷。部分核心高級(jí)認(rèn)知中心具備amyloid PET、tau PET檢查設(shè)備和技術(shù)。[2]

2.2.3基因檢測(cè)

2023年全國452家認(rèn)知障礙診療中心具備基因檢測(cè)能力。核心高級(jí)認(rèn)知中心具備認(rèn)知障礙相關(guān)基因檢測(cè)技術(shù)，用以輔助診斷及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。[2]

3.醫(yī)保現(xiàn)狀

自2019年，我國浙江、安徽、山東、四川、廣東、廣西、湖北、甘肅、新疆等多個(gè)省市已陸續(xù)將AD納入門診慢性特殊疾病目錄。患者可享受門診慢性特殊疾病醫(yī)保待遇，即在門診也可以按照住院報(bào)銷比例進(jìn)行報(bào)銷；但不同地區(qū)對(duì)于AD的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)、報(bào)銷范圍、報(bào)銷金額等規(guī)定有所差異。此外，2021年治療AD的我國原創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊首次被納入醫(yī)保目錄，價(jià)格從895元/盒降至296元/盒，降幅超60%。2024年我國部分慢特病已實(shí)行跨省結(jié)算。[2]

參考文獻(xiàn)

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